Intitulé du projet: Modélisation à base de règles du système Tet-on Mots clés: Biologie systémique, Modélisation, Simulation stochastique Encadrants: Cédric Lhoussaine, Mirabelle Nebut, Joachim Niehren (HDR). Lieu: LIFL Poursuite: un sujet de thèse pourra être proposé dans la continuité de ce stage, en co-encadrement avec le laboratoire PPS de l'université Paris Diderot (Paris7) Financement: gratification d'environ 420€/mois sur le projet Iceberg Résumé du projet: L'équipe BioComputing du LIFL participe au projet interdisciplinaire ANR-Investissement d'Avenir Iceberg, qui emprunte aux domaines de la biologie, de la biophysique, de la biologie computationnelle et de l'informatique. Le but du projet est de développer une plate-forme [1] pour le contrôle en temps-réel de cellules individuelles observées in vivo, en utilisant une chambre à micro-fluide et un système d'aquisition d'images par microscopie, couplés à un logiciel d'analyse et de contrôle. La possibilité d'observer et de perturber les cellules en temps-réel doit permettre d'appliquer des techniques d'apprentissage informatique pour inférer des valeurs manquantes dans les modèles qui décrivent le fonctionnement des cellules étudiées, et ainsi d'obtenir des modèles capables de prédire les données obtenues expérimentalement - ce qu'on ne sait pas faire actuellement. Le cas d'étude choisi pour le projet Iceberg est le système Tet-on, très utilisé et commercialisé par Clontech. Ce système permet de contrôler l'expression d'un gène donné, et donc le taux de production de la protéine codée par ce gène, au moyen d'un promoteur inductible. L'activité du promoteur dépend de la concentration d'une molécule appelée Dox, qui peut se diffuser dans la cellule. Bien que très utilisé, ce système reste sous-étudié: on ne connaît pas la dynamique de l'expression des gène/protéine contrôlés par le promoteur. Un modèle partiel de cette dynamique a été récemment publié [2]. Néanmoins, la comparaison entre les prédictions effectuées sur ce modèle et les données expérimentales suggère que les capacités de prédiction de ce modèle sont limitées. L'équipe BioComputing intervient dans ce projet sur 2 thèmes : d'une part les algorithmes d'apprentissage de paramètre, et d'autre part la réalisation de modèles plus ou moins détaillés du système Tet-on, en collaboration avec les autres laboratoires impliqués sur ce thème, PPS et MSC de l'université Paris Diderot (Paris 7). Ce sujet de stage concerne la modélisation du système Tet-on. L'objectif du stage est double : 1 - effectuer une étude bibliographique sur le système Tet-on et les modèles qui existent, sans se limiter à [2]; 2 - proposer un modèle à base de règles pour le système Tet-on, en utilisant soit le langage React(C) [3] développé dans l'équipe BioComputing, soit le langage Kappa [4] développé notamment par Jean Krivine et ses collaborateurs dans le laboratoire PPS. Ce modèle sera validé par des simulations stochastiques en utilisant les simulateurs fournis avec les langages. Aucune compétence en biologie n'est nécessaire. Un goût pour les aspects formels de l'informatique est souhaitable. Références bibliographiques [1] J. Uhlendorf, S. Bottani, F. Fages, P. Hersen, and G. Batt (2011), Towards real-time control of gene expression: controlling the HOG signaling cascade, Pacific Symposium of Biocomputing, PSB'2011, 16:338-349 [2] Z. Huang, C. Moya, A. Jayaraman and J. Hahn (2010), Using the Tet-On system to develop a procedure for extracting transcription factor activation dynamics, Molecular BioSystems, 2010, 6 :1883-1889 [3] John M., Lhoussaine C, Niehren J, Versari C: Biochemical reaction rules with constraints, ESOP, LNCS, 6602:338-357, 2011. http://hal.inria.fr/inria-00544387/en [4] http://kappalanguage.org